El Real de Las Palmas, al comienzo del siglo XVI no tarda mucho en conseguir el título de Ciudad. Se comenzó a construir la Iglesia-Catedral de Santa Ana con el traslado del obispado del Rubicón a Las Palmas. Se establecen el Tribunal de la Santa Inquisición y la Real Audiencia de Canarias en los primeros años de este mismo siglo. La ciudad estaba defendida por los castillos de La Isleta y de Santa Catalina.

La ciudad de Las Palmas fue sometida a continuos ataques piráticos. Por otro lado, el puerto de Las Palmas quedó incorporado a la Ruta de Indias desde los primeros viajes de Colón.